Myopathie de Duchenne

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Comprendre la myopathie de Duchenne

La myopathie de Duchenne, aussi connue sous le nom de dystrophie musculaire de Duchenne, est une maladie génétique qui provoque une dégénérescence progressive de tous les muscles du corps. Elle est causée par une anomalie dans le gène DMD, responsable de la production d’une protéine essentielle pour le soutien des fibres musculaires. La recherche scientifique est très active sur cette maladie, avec de nombreuses pistes de traitement curatif en cours d’étude.

Une maladie rare : 2 500 personnes en France

99,9% des malades sont des garçons

Démarrage des symptômes : rarement avant l’âge de 3 ans

Le conseil génétique, utile aux familles

La myopathie de Duchenne est une maladie rare. Chaque année, elle touche environ 150 à 200 garçons nouveau-nés en France, et un total d’environ 2 500 personnes sont atteintes de la maladie dans le pays.

Étant donné que le gène DMD responsable de la maladie est situé sur le chromosome X, cela signifie que 99,9% des patients sont des garçons. Les femmes peuvent porter une mutation affectant ce gène, mais en raison de leurs deux chromosomes X, elles développent rarement la maladie. Il est important de souligner que dans un tiers des cas, la mutation responsable de la maladie se produit spontanément chez l’enfant, sans être transmise par sa mère.

Les familles touchées par la maladie peuvent bénéficier d’un conseil génétique lors d’une consultation spécialisée dans un Centre Hospitalier Universitaire (CHU) ou dans certains hôpitaux. Ces consultations permettent de déterminer le risque de transmission ou de développement de la maladie.

Les parents qui sont susceptibles de transmettre la maladie peuvent également opter pour un diagnostic prénatal afin de savoir si leur futur enfant est porteur de la maladie. Cet examen génétique est réalisé au cours du deuxième trimestre de la grossesse à partir d’ADN extrait du tissu entourant le fœtus ou du liquide amniotique.

Une autre option est le diagnostic préimplantatoire dans le cadre d’une fécondation in vitro. Dans ce cas, l’examen génétique est effectué sur l’embryon avant son implantation dans l’utérus. Cependant, cette technique complexe n’est actuellement disponible que dans quatre centres agréés à Paris (Necker et Antoine-Béclère), Strasbourg (CHU Schiltigheim) et Montpellier (Hôpital de Villeneuve).

De nombreuses manifestations

La maladie de Duchenne se manifeste généralement après l’âge de 3 ans. Les premiers symptômes incluent des difficultés à se relever après une chute et une faiblesse musculaire progressive dans les membres inférieurs, rendant la course et la montée des escaliers difficiles et entraînant des chutes fréquentes. Les muscles du dos et des membres supérieurs sont également touchés, ce qui entraîne des difficultés à attraper des objets en hauteur et à lever les bras. L’affaiblissement des muscles du dos peut également causer une scoliose.

Les muscles respiratoires sont également affectés par la maladie, généralement à l’adolescence. Cela entraîne des difficultés à expectorer, une sensation de souffle court et une prédisposition aux infections pulmonaires telles que la bronchite et la pneumonie. De plus, l’atteinte des muscles abdominaux rend la toux moins efficace pour dégager les voies respiratoires.

Le muscle cardiaque est également touché par la maladie, ce qui entraîne une contraction moins efficace et peut provoquer des essoufflements anormaux et des palpitations. Cette complication est souvent découverte lors des examens de suivi médical réguliers et peut conduire à une insuffisance cardiaque.

La maladie de Duchenne affecte également les muscles du tube digestif, entraînant des troubles du transit intestinal tels que la constipation. Une alimentation équilibrée et riche en fibres est essentielle dès le plus jeune âge pour prévenir ces problèmes.

Des conséquences variables allant de la fragilité osseuse aux difficultés urinaires

Au fil du temps, une fragilité osseuse se développe en raison du manque de sollicitation mécanique des os causé par l’immobilisation. Cela peut entraîner des fractures au niveau des membres ou de la colonne vertébrale.

Des problèmes nutritionnels sont également courants chez les patients atteints de la maladie de Duchenne. Certains peuvent prendre du poids de manière excessive, voire devenir obèses lorsqu’ils absorbent plus de calories que nécessaire. D’autres peuvent souffrir d’une perte d’appétit, de dépression et de difficultés à avaler, ce qui entraîne une perte de poids.

L’incontinence urinaire, qui se manifeste par des fuites occasionnelles et incontrôlées d’urine, peut survenir à des moments différents chez chaque individu, généralement à l’adolescence. Elle est causée par l’affaiblissement des structures qui contrôlent la miction. Cette condition est aggravée par le manque d’accès à des toilettes adaptées aux personnes à mobilité réduite ou par la dépendance à un tiers pour s’y rendre. De plus, l’immobilité et une hydratation insuffisante favorisent la formation de calculs rénaux, ce qui peut provoquer des douleurs intenses.

Des problèmes de microcirculation peuvent également survenir plus tardivement, se manifestant généralement par une sensation de froid et de picotements au niveau des extrémités des membres, en particulier des pieds, en raison d’une mauvaise circulation sanguine.

Des difficultés d’apprentissage peuvent être associées à des troubles anxieux ou dépressifs, ainsi qu’à l’absence de dystrophine dans le cerveau et le cervelet. L’anxiété de l’enfant face à la maladie peut également entraîner des problèmes émotionnels tels que des sautes d’humeur, de l’irritabilité, de l’agressivité ou une baisse des performances scolaires. Certains enfants peuvent présenter des troubles majeurs de la communication.

La prise en charge favorise l’autonomie et la qualité de vie

À ce jour, il n’existe pas de traitement curatif pour la maladie de Duchenne. La prise en charge des patients repose sur l’optimisation de leurs capacités musculaires ainsi que sur la prévention et le traitement des complications, notamment les complications cardiaques et respiratoires.

Les corticoïdes sont couramment utilisés pour ralentir la progression de la maladie. Des études ont montré que ces médicaments prolongent la période de marche d’environ deux ans en moyenne. Cependant, de nombreux enfants ne répondent pas à ce traitement, qui présente également des effets secondaires importants tels que la fragilisation osseuse et qui nécessite un régime alimentaire strictement pauvre en sel et en sucre.

La fonction cardiaque peut être légèrement protégée par une combinaison de médicaments cardioprotecteurs tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les bêta-bloquants, qui sont utilisés pour l’insuffisance cardiaque.

Une kinésithérapie régulière est essentielle pour optimiser la fonction musculaire et prévenir les fractures. Il est recommandé aux personnes atteintes de la myopathie de Duchenne de ne pas se forcer pendant les activités physiques et de s’arrêter avant d’atteindre leur seuil de fatigue ou de douleur. La natation est particulièrement bénéfique. Passer au moins une heure par jour en position debout, avec l’aide d’un fauteuil ou d’un appareil verticalisateur si nécessaire, favorise la minéralisation du squelette. Avec le temps, l’utilisation d’un fauteuil roulant électrique permet une bonne autonomie de déplacement.

Une kinésithérapie respiratoire précoce est nécessaire. En cas d’insuffisance respiratoire, une assistance ventilatoire peut être nécessaire, notamment à l’adolescence. D’autres techniques appropriées, telles que les insufflations passives et l’aide à la toux, aident à évacuer les sécrétions des voies respiratoires. La vaccination antigrippale et antipneumococcique aide également à limiter le risque d’infections.

À l’adolescence, une période de forte croissance qui accélère les déformations de la colonne vertébrale, une intervention chirurgicale appelée arthrodèse vertébrale peut maintenir le dos droit et soulager les muscles respiratoires.

Les enjeux de la recherche

Des traitements curatifs attendus dans cinq à dix ans

La recherche sur la myopathie de Duchenne est très active. Les objectifs sont de mieux comprendre le rôle de la dystrophine dans l’apparition des symptômes et de développer de nouvelles pistes thérapeutiques.

Parmi ces pistes, la technique du “saut d’exon” est l’une des plus prometteuses. Cette technique de “chirurgie du gène” consiste à induire la cellule à produire une version plus courte mais fonctionnelle de la dystrophine en sautant la partie du gène qui porte la mutation responsable de la maladie. Plusieurs médicaments utilisant cette approche sont en cours de développement. Chacun d’eux cible un petit nombre de patients en fonction de la nature spécifique de leur mutation génétique. Le drisapersen (Prosensa et GSK), l’un de ces médicaments, est actuellement en phase III de développement et pourrait bénéficier à environ 13% des patients atteints de la myopathie de Duchenne. En combinant plusieurs de ces médicaments, la technique du saut d’exon pourrait permettre de traiter au moins 40% des patients.

Schéma de la technique du saut d’exon

Ces petites molécules thérapeutiques sont administrées par voie sous-cutanée. Une étude française, actuellement en préparation à l’Institut de Biothérapie, testera l’efficacité de l’administration de ces molécules encapsulées dans un vecteur viral (AVV-U7). L’avantage de cette approche est qu’elle permet de cibler non seulement les muscles squelettiques mais aussi le cœur. Les résultats obtenus chez la souris et le chien sont prometteurs, et des essais chez l’homme devraient commencer en 2014-2015. Grâce à ces avancées, les premiers traitements à base de saut d’exon pourraient être disponibles dans les 5 à 10 prochaines années.

Dans la même optique que le saut d’exon, des chercheurs travaillent sur l’utilisation d’une molécule appelée Ataluren, qui permet à la machinerie cellulaire de contourner une mutation interrompant prématurément la synthèse de la dystrophine. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une autorisation de mise sur le marché conditionnelle à cette molécule en août 2014, sur la base des résultats des essais cliniques en cours, qui indiquent un ralentissement de la progression de la maladie et une amélioration de la marche chez certains patients.

Ces approches prometteuses dépendent toutefois du type spécifique de mutation génétique présente chez chaque patient. Une approche moins spécifique consiste à administrer directement le gène codant pour une mini-dystrophine active dans les cellules, en utilisant un vecteur viral (thérapie génique). Cette technique pourrait permettre de traiter tous les patients, quelles que soient les mutations présentes dans leur gène DMD. Les premiers essais chez la souris ont montré que cette stratégie permettait de restaurer l’expression de la protéine dans de nombreux muscles squelettiques et dans le muscle cardiaque. Cependant, un essai mené chez six patients en 2009 a soulevé un problème majeur lié à la réponse immunitaire, avec la production d’anticorps contre le virus vecteur chez quatre patients. Cette question immunologique doit être résolue avant de poursuivre cette voie. Des études sont actuellement en cours chez le chien atteint de dystrophie musculaire.

En attendant ces traitements curatifs, les chercheurs travaillent sur des approches visant à prévenir la mort des fibres musculaires ou à éliminer la fibrose. Des antifibrotiques tels que l’halofuginone sont en cours de développement.

Les chercheurs cherchent également à augmenter la force musculaire en utilisant des inhibiteurs de la myostatine, une protéine qui limite naturellement la croissance des fibres musculaires. Les premiers essais montrent que ces inhibiteurs sont efficaces à condition de réparer préalablement les fibres musculaires. Cette technique pourrait être envisagée en complément d’une thérapie génique ou d’un saut d’exon.

Par ailleurs, un registre de patients est en cours de développement pour recenser les personnes atteintes de la maladie. Ce projet, connu sous le nom de base de données UMD-DMD, implique tous les laboratoires français de diagnostic moléculaire et les centres de référence des maladies neuromusculaires. Il permettra de mieux comprendre les mutations du gène DMD, d’établir des corrélations entre le génotype et le phénotype, ainsi que de proposer des essais cliniques adaptés aux patients en fonction de leur profil génétique.

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